Una nueva versión del anticuerpo inmunoestimulador agonista de CD40, denominado 2141-V11 y desarrollado por científicos de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos), ha logrado reducir los tumores metastásicos en seis de 12 pacientes participantes en un ensayo fase 1; en dos de ellos el tumor desapareció por completo.
El estudio, publicado en 'Cancer Cell', ha buscado demostrar la eficacia en pacientes con cáncer de un formato mejorado de los anticuerpos agonistas de CD40, que originalmente revelaron un gran potencial en modelos animales, pero que en humanos han tenido un impacto limitado, con importantes efectos adversos.
En un primer experimento en 2018 con ratones modificados genéticamente, el laboratorio de Jeffrey V. Ravetch, de la Universidad Rockefeller, desveló que el nuevo formato del fármaco que habían diseñado tenía una mayor eficacia, con una potencia 10 veces superior para generar una respuesta inmunitaria antitumoral.
Luego, cambiaron la forma de administrar el fármaco, que tradicionalmente se realizaba por vía intravenosa y, debido a que los receptores CD40 están ampliamente distribuidos, demasiadas células no cancerosas lo captaban, provocando efectos secundarios tóxicos. En su lugar, inyectaron el fármaco directamente en los tumores, por vía intratumoral. "Cuando hicimos eso, solo vimos una toxicidad leve", ha destacado Jeffrey V. Ravetch.
RESULTADOS ESPERANZADORES
Ahora, el pequeño ensayo en pacientes humanos ha revelado unos resultados esperanzadores para su futuro uso clínico. El estudio incluyó a 12 pacientes con diversos tipos de cáncer metastásico, en concreto, melanoma, carcinoma de células renales y diferentes tipos de cáncer de mama.
Los dos pacientes que experimentaron una remisión completa tenían melanoma y cáncer de mama, respectivamente, ambos notoriamente agresivos y recurrentes.
"La paciente con melanoma tenía docenas de tumores metastásicos en la pierna y el pie, y solo inyectamos el fármaco en un tumor en el muslo", ha explicado Ravetch. "Tras múltiples inyecciones en ese tumor, todos los demás desaparecieron. Lo mismo ocurrió con la paciente con cáncer de mama metastásico, que también tenía tumores en la piel, el hígado y el pulmón. Y aunque solo inyectamos el tumor en la piel, vimos cómo desaparecían todos los tumores", ha detallado.
La innovación 2141-V11 tiene capacidad para unirse de forma optimizada al receptor inhibidor del fragmento Fc del anticuerpo, denominado FcyRIIB, y su administración directa por vía intratumoral permite reducir la toxicidad sistémica observada con anteriores formatos, además de potenciar la activación local de células dendríticas y linfocitos T, según ha explicado el jefe de la Unidad Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMarBCN, Luis Álvarez Vallina, en declaraciones a SMC España.
"La estrategia podría aplicarse a distintos tipos tumorales, especialmente aquellos accesibles para inyección local (piel, ganglios linfáticos, vejiga, mama)", ha destacado Álvarez. Con todo, ha puntualizado que es necesario realizar un seguimiento más largo del fármaco para confirmar la durabilidad de las respuestas y definir biomarcadores que permitan seleccionar mejor a los pacientes.
ACTIVIDAD INMUNITARIA ESTIMULADA
Las muestras de tejido de los tumores revelaron una actividad inmunitaria estimulada por el fármaco, incluyendo diferentes tipos de células dendríticas, linfocitos T y linfocitos B maduros, que formaron agregados similares a un ganglio linfático, según ha afirmado el primer autor Juan Osorio, profesor asistente visitante en el Laboratorio de Ravetch y oncólogo médico en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (EEUU).
"El fármaco crea un microambiente inmunitario dentro del tumor y, en esencia, lo reemplaza con estas estructuras linfoides terciarias", ha subrayado Osorio, precisando que esto se vincula con un mejor pronóstico y respuesta a la inmunoterapia. Además, estas estructuras linfoides terciarias migran a las zonas tumorales no inyectadas cuando el sistema inmunitario identifica las células cancerosas.
A partir de estos hallazgos, se han impulsado varios ensayos clínicos adicionales en los que el laboratorio de Ravetch colabora con investigadores del Memorial Sloan Kettering y la Universidad de Duke. Estas investigaciones, en fase 1 o 2, analizan el efecto de 2141-V11 en cánceres específicos, como el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata y el glioblastoma, con cerca de 200 participantes.
Con ello, buscan esclarecer qué lleva a que el fármaco funcione en unos pacientes y no en otros, para ver cómo cambiar esto. Por ejemplo, los dos pacientes del ensayo clínico cuyo cáncer desapareció presentaban una alta clonalidad de linfocitos T al inicio del estudio, pudiendo ser esto uno de los requisitos para que el fármaco sea eficaz.
