Una investigación liderada por el Hospital de Sant Pau (Barcelona) ha identificado una alteración clave en el transporte de colesterol al cerebro y su captación por parte de las neuronas en pacientes con Alzheimer y presencia del gen APOE4, un hallazgo que podría ayudar a explicar el origen de la enfermedad.
Los resultados del estudio, publicados en 'Journal of Lipid Research', apuntan a que las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esta patología neurodegenerativa tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas, y que este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar la enfermedad.
"Sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, sobre todo en forma homocigótica, tienen un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo", ha detallado la investigadora Mireia Tondo, del Instituto de Investigación Sant Pau.
EL PAPEL "VITAL" DEL COLESTEROL
El colesterol tiene un papel vital para el correcto funcionamiento de las neuronas, interviene en la formación de membranas, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina. Sin embargo, el cerebro no recibe esta molécula de la sangre, como sí ocurre en otros órganos, ya que la barrera hematoencefálica lo impide.
"Todo el colesterol necesario se produce localmente", ha explicado la doctora Tondo, que precisa que después "se almacena en unas partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas" y, en caso de que este proceso falle, "la neurona puede no recibir los recursos estructurales y funcionales que necesita".
Los investigadores analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de 10 pacientes con Alzheimer y 10 personas sin enfermedad, procedentes de la cohorte 'Sant Pau Initiative on Neurodegeneration' (SPIN). A partir de estos, evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral; por un lado, la capacidad de los astrocitos para ceder colesterol al líquido cefalorraquídeo; y, por otro, la capacidad de las neuronas para captar ese colesterol.
Los resultados mostraron que la liberación por parte de los astrocitos era similar en todos los participantes, pero que la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Ante este resultado, el equipo quiso entender si este defecto podía estar relacionado con la genética, por lo que crearon nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas entre sí pero con APOE3 o APOE4, y detectaron que las que contenían APOE4 transferían el colesterol de forma mucho menos eficiente. "Esto nos hizo pensar que esta variante podría tener un papel directo en la disfunción observada", ha destacado Tondo.
Por otra parte, el equipo de investigación realizó un análisis proteómico detallado de las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas, de las cuales 27 estaban alteradas en los pacientes con Alzheimer, pero ninguna de estas diferencias afectaba directamente a las proteínas relacionadas con el metabolismo del colesterol.
"Este hallazgo nos indica que el sistema lipoproteico es mucho más complejo de lo que pensábamos, y que pueden existir otros mecanismos relacionados con la inflamación, la adhesión celular o la degradación proteica que también pueden influir en la progresión de la enfermedad", ha añadido la investigadora.
NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN
Como conclusión, los investigadores han resaltado la importancia del hallazgo sobre la alteración en el sistema de captación de colesterol por las neuronas, ya que abre una línea de investigación relacionada con el metabolismo lipídico cerebral. Sin embargo, insisten en que hay que ser prudentes con los resultados.
"Este estudio no permite afirmar que el déficit de colesterol sea la causa directa de la enfermedad, pero sí que podría ser uno de los factores que contribuyen al daño neuronal", ha afirmado la doctora Tondo.
El grupo ya trabaja en un nuevo estudio para ver si este mecanismo de captación de colesterol neuronal también está alterado en personas con síndrome de Down, un colectivo con riesgo genético de desarrollar Alzheimer. "Esto nos podría ayudar a entender si existen mecanismos comunes y si mejorar el metabolismo lipídico podría ser una vía para retrasar la neurodegeneración", ha finalizado la experta.
La investigación ha sido posible gracias a la colaboración entre el grupo de metabolismo lipídico y la Unidad de Memoria de Sant Pau, además de la participación de investigadores del área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Bionédica en Red (CIBERNED), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el área CIBER Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y el Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2).
