La ranolazina, un fármaco empleado actualmente en afecciones cardÃacas, mejora en ratones la eficacia de las actuales terapias para el tratamiento del melanoma, según un estudio del centro de investigación biomédica de Navarrabiomed, el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH y el IRB Barcelona.
AsÃ, la investigación, publicada en la revista cientÃfica 'Nature Metabolism', ofrece una alternativa terapéutica para tratar el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal que afecta en España a 16,3 mujeres y 14,6 hombres por cada 100.000 habitantes.
La utilización del fármaco ranolazina, aprobado para uso en humanos y que ya se está administrando en la práctica clÃnica para tratar la angina crónica, favorecerÃa el desarrollo de futuros ensayos clÃnicos para validar y confirmar su acción en pacientes oncológicos.
Los pacientes con melanoma en la mayorÃa de los casos responden bien a las terapias dirigidas contra uno de los genes claves en la progresión tumoral: el gen BRAF. Sin embargo, pronto desarrollan resistencias a estas terapias y los tumores vuelven a crecer. Además, los últimos estudios clÃnicos sugieren que estos pacientes responden peor a inmunoterapia.
Gracias a esta investigación, se ha conseguido un conocimiento profundo del papel del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF y se ha demostrado la acción de la ranolazina para ralentizar la progresión tumoral.
Aún más importante, la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario mejorando la respuesta a las inmunoterapias y aumentando la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral.
En el año 2022, se diagnosticaron en España 7.500 nuevos casos de melanoma cutáneo. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 3,4 por ciento del total de casos oncológicos detectados. A pesar de representar sólo el 10 por ciento de los casos de cáncer de piel, el melanoma es responsable del 90 por ciento de las muertes asociadas a tumores cutáneos.
Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias se ha mejorado el tratamiento clÃnico de las personas afectadas con melanoma, pero todavÃa un 50 por ciento de los pacientes siguen sin responder y/o adquieren resistencia a estas terapias. La combinación de las terapias actuales con ranolazina podrÃa ofrecer una alternativa terapéutica para estos pacientes mejorando su respuesta clÃnica.
ESTUDIO MULTICÉNTRICO
La investigación ha sido coordinada desde Navarrabiomed por Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unidad de Señalización en Cáncer, y forma parte de la tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz, investigadora de la misma Unidad.
El trabajo se ha desarrollado en estrecha colaboración con el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y Universidad Miguel Hernández, junto a Francisco Javier RodrÃguez-Baena, bajo la dirección de Berta Sánchez-Laorden, investigadora principal del grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad; asà como con el IRB Barcelona, centro al que pertenece Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer, y el laboratorio traslacional Alteraciones Metabólicas Sistémicas en el Cáncer.
Desde Navarrabiomed se ha diseñado y desarrollado el transcurso de toda la investigación, asà como la realización de los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma.
"Este estudio demuestra que es posible reorganizar farmacológicamente el metabolismo de la célula tumoral para mejorar el efecto de terapias dirigidas e inmunoterapias. El siguiente reto es demostrar el efecto clÃnico de estas combinaciones en pacientes, asà como estudiar el potencial de la ranolazina en otros tipos de cáncer. Para ello tenemos que entender mejor como actúa este fármaco tanto en las células tumorales como en el sistema inmune", ha resaltado Arozarena.
En el Instituto de Neurociencias se han desarrollado los ensayos de inmunoterapia con ratones y el estudio de las células inmunes del microambiente tumoral.
"La inmunoterapia se ha consolidado como una estrategia terapéutica fundamental en melanoma y otros tipos de cáncer. A pesar de ello, numerosos pacientes no responden de manera óptima a estos tratamientos. Este trabajo muestra el impacto beneficioso de la combinación de ranolazina con inmunoterapia en modelos preclÃnicos de melanoma, lo que respalda su posible aplicación en pacientes", ha comentado Berta Sánchez-Laorden.
Por su parte, en el IRB Barcelona se han llevado a cabo los análisis de secuenciación de RNA de célula individual, que han permitido conocer en detalle el efecto de la ranolazina en el estado metabólico de las células tumorales.
"Sospechábamos que el metabolismo de ácidos grasos era crucial en las formas más agresivas de melanoma, pero poder confirmarlo con un fármaco ya aprobado para su uso en humanos, es muy relevante. Ojalá estos resultados puedan ser la vÃa para cambiar la práctica clÃnica", ha afirmado Aznar Benitah.
Este estudio ha sido posible gracias al apoyo institucional y financiación concedida por varios organismos: Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III, Gobierno de Navarra, Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance.
La investigación en el laboratorio de Aznar Benitah cuenta con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea, la Generalitat de Catalunya, el Ministerio Español de Ciencia e Innovación, la Fundación La Marató de TV3, la Fundación Lilliane Bettencourt, la Asociación Española Contra el Cáncer y el Worldwide Cancer Research Fund (WCRF).
