Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) han revelado que la proteína IRS2 tiene un papel clave en la formación de la placenta y el crecimiento del feto, tras descubrir en un estudio en ratones que su ausencia provoca alteraciones en la estructura que participa en el intercambio de oxígeno y nutrientes entre la madre y el feto.
La placenta es una parte esencial del desarrollo fetal que garantiza el intercambio de oxígeno, nutrientes y productos de desecho entre las circulaciones de la madre y el feto. Para ello, la placenta desarrolla una extensa superficie en la que los vasos sanguíneos del feto se sitúan muy próximos a la sangre materna, aunque ambas circulaciones permanecen físicamente separadas.
En los casos en los que esta estructura no se forma adecuadamente, la capacidad de intercambio de la placenta puede verse comprometida, dando lugar a la insuficiencia placentaria, que se asocia a complicaciones del embarazo como la restricción del crecimiento fetal.
Los investigadores de este estudio, publicado en 'Stem Cell Reports', observaron que IRS2 se encuentra especialmente presente en el sincitiotrofoblasto, una estructura que participa en el intercambio de oxígeno y nutrientes materno-fetal. IRS2 actúa dentro de las células como un intermediario capaz de transmitir señales procedentes de factores de crecimiento, entre ellos, moléculas similares a la insulina (IGF).
Utilizando modelos de ratón, comprobaron que la ausencia de esta proteína altera la organización de la zona de intercambio y reduce su vascularización fetal placentaria, con lo que compromete su capacidad para sostener de manera adecuada el crecimiento del feto. "Disminuye la superficie efectiva disponible para el intercambio de sustancias entre madre y feto", ha aclarado la autora principal del estudio e investigadora del CBM Johanna Grinat.
EL MECANISMO QUE EXPLICA LAS ALTERACIONES
El equipo buscó comprender las causas de estas alteraciones, para lo que utilizó células madre de trofoblasto, las células precursoras encargadas de generar diferentes tipos celulares de la placenta.
Mediante la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9, los investigadores crearon células en las que se eliminó el gen IRS2, que produce la proteína del mismo nombre. Estos experimentos demostraron que las células deficientes en IRS2 tienen menor capacidad proliferativa y, sobre todo, dificultades para diferenciarse correctamente hacia las células que forman la capa del sincitiotrofoblasto que resultó afectada en la placenta de los ratones.
Además, el estudio identificó el mecanismo molecular implicado. La proteína IRS2 transmite las señales de los factores de crecimiento IGF hacia dos importantes rutas celulares que regulan procesos fundamentales como la proliferación y la diferenciación celular. Cuando IRS2 desaparece, estas señales se transmiten de manera deficiente y disminuye la activación de reguladores fundamentales para la formación del sincitiotrofoblasto. El resultado es una diferenciación defectuosa de las células que deben construir la superficie de intercambio placentaria.
"Lo interesante es que IRS2 conecta señales clásicamente relacionadas con el crecimiento, como las de los factores IGF, con la propia construcción de la placenta. No se trata únicamente de cuánto crece el feto, sino de cómo la placenta se organiza para poder sostener ese crecimiento", ha explicado el responsable principal del trabajo, Vicente Pérez-García.
El investigador del CBM ha destacado que "comprender los mecanismos que permiten construir una placenta funcional es fundamental para entender el origen de muchas complicaciones del embarazo".
COMPROBACIÓN EN HUMANOS
Tras ello, los investigadores se propusieron estudiar si la asociación entre la proteína y la formación de la placenta sucede en humanos. Para ello, utilizaron diferentes aproximaciones experimentales y conjuntos de datos independientes.
Los análisis de células individuales de placenta humana mostraron que IRS2 se encuentra enriquecida en el sincitiotrofoblasto. Este patrón se confirmó experimentalmente mediante la diferenciación de células madre de trofoblasto humano y utilizando organoides de trofoblasto, estructuras tridimensionales cultivadas en el laboratorio que reproducen algunas características fundamentales de la placenta humana.
Estos resultados muestran que la asociación entre la proteína IRS2 y el sincitiotrofoblasto está presente tanto en ratón como en humanos. Sin embargo, los investigadores señalan que son necesarios nuevos estudios funcionales para determinar si IRS2 desempeña en la placenta humana exactamente la misma función demostrada en los modelos experimentales de ratón.
Los resultados finales de este trabajo ofrecen una posible explicación mecanística para observaciones previas en embarazos humanos. Estudios anteriores habían descrito niveles reducidos de IRS2 en placentas procedentes de embarazos afectados por restricción del crecimiento fetal, mientras que otros componentes relacionados con esta señalización permanecían inalterados.
