Un nuevo análisis liderado por investigadores de la University College de Londres (Reino Unido) sugiere que más del 90 por ciento de los casos de Alzheimer probablemente no ocurrirían sin la contribución de un solo gen, el APOE. Además, cerca de la mitad de todos los casos de demencia probablemente no surgirían sin la influencia de este gen.
Según los investigadores, los hallazgos publicados en 'npj Dementia' destacan a este gen (y a la proteína que produce) como un objetivo potente pero poco reconocido para el desarrollo de fármacos, con el potencial de prevenir o tratar una gran proporción de todos los casos de demencia.
El gen APOE ha estado implicado en la enfermedad de Alzheimer durante mucho tiempo. Existen tres tipos comunes (alelos) del gen, conocidos como e2, e3 y e4. Cada persona porta dos genes APOE, lo que genera seis combinaciones diferentes de las variantes e2, e3 y e4. En la década de 1990, los genetistas determinaron que las personas que portan una o más variantes e4 enfrentan un riesgo mucho mayor de Alzheimer que aquellas con dos copias de la variante e3, más comúnmente heredada, mientras que los grupos con e2 presentan menor riesgo relativo a los portadores de e3.
"Durante mucho tiempo hemos subestimado cuánto contribuye el gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. La variante e4 de APOE es reconocida como dañina por los investigadores de la demencia, pero gran parte de la enfermedad no ocurriría sin el impacto adicional del alelo común e3, que habitualmente se ha percibido como neutro en cuanto al riesgo de Alzheimer", ha señalado el autor principal, Dylan Williams, de la División de Psiquiatría y Unidad de Salud y Envejecimiento de por Vida de UCL.
"Cuando consideramos las contribuciones de e3 y e4, podemos ver que APOE podría tener un papel en casi todos los casos de Alzheimer. Por lo tanto, si supiéramos cómo reducir el riesgo que estas variantes confieren, podríamos prevenir la mayoría de los casos", ha añadido Williams.
El estudio es el modelado más completo hasta la fecha sobre la proporción de casos de Alzheimer y demencia que surgen en la población debido a la variación común en APOE. Los investigadores recopilaron evidencia sobre cuánto los alelos e3 y e4 se asocian con un mayor riesgo de Alzheimer, cualquier forma de demencia y los cambios cerebrales que llevan a la enfermedad.
Además, ha sido clave en este estudio fue el uso de datos de cuatro estudios extremadamente grandes (con más de 450.000 participantes en total), lo que permitió identificar a personas con dos copias de la variante e2, un grupo poco común, y usarlo como referencia de bajo riesgo en los cálculos por primera vez en un análisis de este tipo.
Los investigadores estimaron que entre el 72 y el 93 por ciento de los casos de Alzheimer no habrían ocurrido sin los alelos e3 y e4 del gen APOE, y aproximadamente el 45 por ciento de todos los casos de demencia no surgirían sin la influencia de este gen. Estas cifras son superiores a estimaciones previas, principalmente porque el estudio consideró los roles de ambas variantes, e3 y e4.
La variación entre los hallazgos de los cuatro estudios se debió a diferencias en cómo cada uno definió y midió el Alzheimer y la demencia (diagnósticos registrados o evidencia de patología amiloide mediante escáneres cerebrales), así como a diferencias en los periodos de seguimiento y posibles sesgos en el reclutamiento. En conjunto, la evidencia sugiere que APOE es probablemente responsable de al menos tres de cada cuatro casos de Alzheimer, y posiblemente más.
PRIORIDAD PARA EL DESARROLLO DE FÁRMACOS
Los hallazgos indican que el gen APOE debería ser una prioridad en la investigación de mecanismos y desarrollo de fármacos. "Intervenir específicamente sobre el gen APOE, o la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar la mayoría de los casos de Alzheimer", ha señalado Williams.
No obstante, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias no son causadas únicamente por APOE, ya que incluso en la categoría de mayor riesgo - personas con dos copias de e4 - el riesgo de por vida se estima por debajo del 70 por ciento.
"La mayoría de las personas con factores de riesgo genético como APOE e3 y e4 no desarrollarán demencia a lo largo de su vida, ya que existen interacciones complejas con otros factores genéticos y ambientales. Comprender qué modifica el riesgo que las personas heredan de sus genes APOE es otra cuestión crucial para los investigadores", ha subrayado Williams.
"Por ejemplo, estudios previos sugieren que hasta la mitad de los casos de demencia podrían prevenirse o retrasarse mejorando factores modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo. Con enfermedades complejas como Alzheimer, habrá varias formas de reducir su incidencia. Debemos explorar múltiples estrategias, incluyendo, pero no solo, intervenciones relacionadas con APOE", ha añadido.
Aun así, el investigador ha afirmado que se no debe olvidar que sin las contribuciones de APOE e3 y e4, la mayoría de los casos de Alzheimer no se producirían, independientemente de otros factores heredados o experimentados por los portadores de estas variantes.
