Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Estados Unidos, han desvelado cómo actúa una nueva clase de antivirales frente a los virus del herpes, al identificar en detalle la estructura y el comportamiento de las enzimas virales cuando interactúan con estos fármacos.
El hallazgo, publicado este lunes en la revista 'Cell', podría abrir la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos contra cepas resistentes del virus del herpes simple (VHS) y otros virus basados en ADN.
El estudio, dirigido por los profesores Jonathan Abraham y Joseph Loparo, utilizó técnicas de microscopía electrónica criogénica (crio-EM) y pinzas ópticas para observar en tiempo real cómo los antivirales conocidos como inhibidores de la helicasa-primasa (IHP) bloquean una enzima esencial del VHS-1 durante la replicación de su genoma. Las imágenes obtenidas mostraron una resolución casi atómica y permitieron visualizar por primera vez cómo los fármacos se acoplan a las proteínas virales e interrumpen su funcionamiento.
Abraham ha visto a muchos pacientes con sistemas inmunitarios comprometidos desarrollar infecciones peligrosas por VHS resistentes a los medicamentos. Esta resistencia puede desarrollarse cuando el virus se trata repetidamente con el mismo tipo de antiviral. Pero Abraham también es profesor asociado de microbiología de la HMS y estudia cómo las estructuras físicas de los virus influyen en las infecciones, las enfermedades y las respuestas inmunes, lo que lo coloca en una posición única para estudiar y encontrar soluciones al problema.
"Como médico, es desalentador que la medicina pueda curar a un paciente con cáncer, pero este requiera inmunosupresión que lo deja vulnerable a un virus que no responde a los mejores medicamentos disponibles para tratarlo. Como investigador, esto me inspira a aprender todo lo posible sobre cómo funciona el virus para que podamos seguir encontrando mejores opciones para las personas que padecen cepas resistentes de virus", señala.
Se están probando miembros de una nueva clase de antivirales en ensayos clínicos en EEUU, y uno de ellos ha obtenido la aprobación en Japón. Sin embargo, se desconoce en gran medida cómo funcionan estos fármacos emergentes. Abraham y sus colegas buscaron desvelar algunos de esos secretos.
Abraham trabajó con el coautor principal Joseph Loparo, profesor de química biológica y farmacología molecular de la HMS, para aprovechar los avances en biología estructural y técnicas de imágenes para explorar los mecanismos biofísicos en juego a medida que los nuevos medicamentos se unen a una enzima crítica en el ciclo de vida del VHS y la inactivan.
El laboratorio de Abraham se centró en revelar los detalles estructurales de cómo los medicamentos se unen a la proteína viral, mientras que el laboratorio de Loparo trabajó en capturar detalles en tiempo real sobre cómo funciona el proceso de unión para bloquear la proteína viral.
"Una verdadera fortaleza de este estudio es la combinación de imágenes atomísticas de alta resolución de las proteínas virales unidas por los inhibidores y la obtención de imágenes en tiempo real de las proteínas virales en acción", afirma Loparo.
UN ENEMIGO VIRAL PELIGROSO Y TENAZ
Los virus del herpes pueden causar infecciones como la varicela, el herpes zóster y la mononucleosis; se han relacionado con cánceres, enfermedades autoinmunes y otras enfermedades; y tienden a permanecer latentes de por vida. Entre ellos, el VHS-1 es conocido por causar herpes labial, pero también puede causar infecciones cerebrales graves en adultos sanos y enfermedades graves en personas inmunodeprimidas.
Los medicamentos antivirales actualmente aprobados se centran en la ADN polimerasa del virus, una proteína que copia el genoma viral. Sin embargo, han surgido cepas del virus resistentes a estos medicamentos. Ya existen alternativas en desarrollo, incluyendo una clase de fármacos conocidos como inhibidores de la helicasa-primasa (IHP). Estos se dirigen a la helicasa-primasa viral, una enzima que, al igual que la polimerasa, es fundamental para que los virus del herpes se reproduzcan.
La helicasa viral desenrolla el genoma viral, impulsando y descomprimiendo las hebras entrelazadas de ADN para convertirlo en ADN monocatenario. Esto expone la información codificada en el genoma para que la polimerasa pueda reproducirla.
Mientras tanto, la primasa viral desencadena la creación de una molécula de ARN que sirve como punto de partida para que la nueva copia del genoma se adhiera, como la pieza en la parte inferior de la cremallera de una chaqueta que permite que el deslizador se acople con los dientes de la cremallera.
IMÁGENES DE ALTA RESOLUCIÓN
Hasta ahora, ninguna investigación había logrado revelar las estructuras de las enzimas del VHS, como la helicasa-primasa. Una razón es que son muy flexibles, se mueven constantemente y cambian de forma. La existencia de un inhibidor eficaz -los fármacos HPI- permite ahora a los científicos bloquear las enzimas en una única forma estática que puede visualizarse. Sin él, afirmaron Abraham y sus colegas, sus descubrimientos no habrían sido posibles.
El equipo utilizó microscopía electrónica criogénica (crio-EM) para visualizar con una resolución casi atómica la estructura física de la helicasa-primasa del HSV-1 cuando está unida a varios inhibidores.
Los investigadores también utilizaron crio-EM para visualizar cómo la helicasa-primasa viral interactúa con la polimerasa viral durante la replicación del ADN. La estructura de este complejo, de mayor tamaño, podría ayudar a identificar nuevos sitios diana para fármacos, al revelar las propiedades físicas y químicas de los lugares donde un posible fármaco podría unirse e interferir con la replicación.
